Гипертропонинемии, не обусловленные повреждением миокарда, при остром коронарном синдроме

Лабораторная медицина №7, 2005 Д.Б.Сапрыгин

Российская Ассоциация медицинской лабораторной диагностики
ЗАО "Юнимед Лабораториз", Москва

ГИПЕРТРОПОНИНЕМИИ, НЕ ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЕМ МИОКАРДА, ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ

В обзоре литературы представлены заболевания и состояния, при которых отмечается гипертропонинемия (увеличение как Тропонина Т, так и Тропонина I), не связанная и не обусловленная острым коронарным синдромом. Эти заболевания и состояния можно подразделить на две части: миокардиального и "внесердечного" характера. Подчеркивается, что частота выявления "неспецифической" (т.е. не связанной с ОКС) гипертропонинемии и степень ее выраженности зависят от методов детекции Тропонинов, аналитически и клинически обоснованных значений верхней границы "нормы" и величины патологического уровня ("cut off").

Рассматривается клиническая зависимость феномена для стратификации кардиального риска и прогноза при различных заболеваниях и состояниях, сопровождающихся гипертропонинемией.

Широкое применение сердечных тропонинов (Тн) в неотложной кардиологии подтвердило их исключительную ценность как высокочувствительных и высокоспецифичных маркеров миокардиального повреждения у больных с острым коронарным синдромом (ОКС).

Согласно консенсусному документу Международных кардиологических сообществ [3], содержащему рекомендации по новой дефиниции острого инфаркта миокарда (ОИМ), измерение Тн признано "золотым стандартом" в диагностике этого заболевания.

В то же время, за последние годы накопились клинические наблюдения, когда врачи при госпитализации пациентов или их первичном обследовании выявляют гипертропонинемию (ГТн) как ТнТ, так и ТнI. В большинстве подобных случаев ставится диагноз ОКС (ОИМ). Однако подобный результат, особенно в случае непродолжительного и (или) слабовыраженного повышения уровня Тн в крови и при условии однократного измерения маркера, может иметь ложнопозитивное значение относительно ОИМ и, таким образом, привести к ошибочному диагнозу. В итоге пациент подвергается проведению ненужных процедур и несоответствующему лечению, что, помимо вероятного нанесения вреда его здоровью, влечет дополнительные расходы.

В результате проведенных в недавнее время исследований было установлено, что ГТн может быть обнаружена не только у больных ОКС, но и при других заболеваниях и состояниях как кардиального происхождения, так и "внесердечного" генеза.

Сегодня уже можно суммировать и проанализировать ситуации, при которых возникает повреждение миокарда, характеризующееся потерей кардиомиоцитами внутриклеточных Тн и их поступлением во внеклеточное пространство с последующим накоплением в сосудистом русле. Перечень таких вмешательств, процедур, манипуляций и заболеваний миокардиального и "внесердечного" происхождения представлен в табл.1 и в табл.2.

Общепризнанно, что наиболее распространенным повреждением сердечной мышцы является возникновение микро- или макрорычагов некроза, которое всегда приводит к выходу через поврежденные клеточные мембраны во внеклеточное пространство внутриклеточных молекул. Собственно ОИМ и является классическим примером необратимого очаговог повреждения сердечной мышцы, проявляющегося выраженной ГТн. В вышеупомянутом консенсусном документе [3] подчеркивается, что некроз миокарда может быть обусловлен не только ишемией, но и другими повреждающими факторами, например, воспалительного или токсического характера.

Поэтому ГТн правильнее рассматривать как высокочувствительный маркер возникновения необратимых, некротических повреждений миокарда и с этой точки зрения Тн не являются абсолютно специфичными для ОИМ.

Во многих, весьма авторитетных обзорах и рекомендациях подчеркиваются два обстоятельства, которые необходимо учитывать при клинической интерпретации выявляемой ГТн. Во-первых, обязательность динамического, как минимум, двухкратного определения уровня Тн в пределах 12-24 часов при подозрении на ОИМ с целью выявления характера изменения концентрации Тн: у больных ОИМ обнаруживается специфическая кривая изменения концентрации Тн, характеризующаяся подъемом, достижением пика (максимальных значений) с последующим довольно длительным (несколько дней) периодом снижения.

Во-вторых, выявленную ГТн нужно расценивать только в контексте конкретных клинических данных и имеющейся диагностической информации. Так при выявлении ГТн у больных с предполагаемым ИМ рекомендуется провести тщательный анализ клинической картины и данных ЭКГ, даже если последние недостаточно специфичны для ОИМ.

При рассмотрении ГТн "неспецифического" характера (не обусловленного ОКС) возникает ряд вопросов, требующих предварительного обсуждения. Прежде всего стоит определиться с понятием ГТн, с тем, какой уровень возрастания концентрации Тн в крови можно считать гипертропонинемией.

Исследования концентраций ТнТ и ТнI в популяции относительно здоровых людей показали, что у большинства из них они приближаются к нулевым значениям или же находятся в зоне измерений, находящихся ниже пределов аналитической чувствительности применяемых тест-систем. Поэтому изначально верхняя граница "нормы" устанавливалась произвольно, что приводило к существенным различиям в частоте выявления ОИМ различными авторами. Позже, в результате разработки более усовершенствованных генераций тест-систем для определения Тн, аналитическая чувствительность улучшилась и верхнюю границу референсных значений (Upper Reference Limit - URL) стали определять как превышающую 99 перцентилей контрольной популяции. Однако, согласно уже неоднократно цитируемому "консенсусному" документу [3], этот уровень "URL" мог быть принят как диагностически значимый только при условии аналитической точности в точке "URL" менее 10%. Этому требованию соответствуют все последние тест-системы для определения ТнТ, но лишь немногие, используемые для тестирования ТнI.

Более того, некоторые крупные компании, разработчики тестов для определения Тн, предложили использовать при оценке клинической зависимости Тн не "URL", а величину "cut off" - диагностически значимый уровень для ОИМ, соответствующий аналитической точности менее 10%, при одновременно высокой диагностической чувствительности и специфичности. Величина "cut off" декларируется фирмой-производителем на основе клинических исследований.

Первыми такими компаниями, установившими "cut off" для своих тест-систем, стали "Hoffmann La Roche" - для ТнТ и "Beckman Coulter" — для ТнI. В качестве примера мы представляем данные "URL" и "cut off" для последней генерации ТнТ (табл.3).

Для разъяснения ситуации с определением Тн в рамках оценки их клинической значимости следует напомнить, что в настоящее время существует единственная коммерческая тест-система для определения ТнТ и около 15 различных коммерческих тест-систем для детекции ТнI. Все системы для определения ТнI различаются между собой по методу определения, используемым калибраторам и моноклональным антителам, направленным к различным эпитопам ТнI. В связи с этим существует проблема стандартизации методов определения ТнI и сохраняются существенные вариации в диагностических зонах референсных значений и уровнях "cut off", декларируемых фирмами-производителями.

Следовательно, при оценке данных по ГТн "неспецифического" характера следует прежде всего принимать во внимание конкретную тест-систему, примененную различными исследователями для детекции уровней Тн, и, соответственно, надежность декларируемых "URL" и/или "cut off".

Острая и хроническая почечная недостаточность

Первоначально считалось, что при почечной недостаточности сердечный ТнТ повышается, а кардиальный ТнI находится на уровне "нормальных" значений. Было предположено, что это может быть обусловлено индукцией синтеза сердечной изоформы ТнТ в скелетных мышцах больных терминальной стадией ХПН (ТСХПН). Однако в последующем это не было подтверждено. Более того, появление тестов второго поколения, с более высокой аналитической чувствительностью для ТнI, позволило выявить ГТнI у этой категории пациентов. Число пациентов с ТСХПН, имеющих ГТнТ, оказалось большим, чем с ГТнI, и уровень как ГТнI, так и ГТнТ возрастал как у больных острой почечной недостаточностью, так и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Оценка исходов у больных с ГТн показала, что определяемые повышенные уровни ТнТ и ТнI связаны с ухудшением прогноза и увеличением летальности от кардиальных причин. Большинство исследователей пришло к выводу, что повышение уровня Тн в крови больных с ТСХПН обусловлено повреждением миокарда, скорее всего, токсического, "уремического" генеза.

Таким образом, ГТн у больных с острой почечной недостаточностью и ТСХСН, особенно находящихся на диализе,— показатель повышенного риска кардиальных осложнений и смертности.

Застойная хроническая сердечная недостаточность

Застойная хроническая сердечная недостаточность (ЗХСН) развивается как конечный результат перегрузки миокарда. Снижение функции сердца у этой категории больных вызвано ремоделированием желудочков,— процессом, при котором их размер, форма и функция изменяется под действием механических, нейрогормональных и гемодинамических факторов. При ремоделировании могут наблюдаться гипертрофия желудочков, гибель миоцитов, а также интерстициальный фиброз миокарда. Предполагается, что морфологический субстрат СН — повреждение и гибель клеток миокарда через некроз и/или апоптоз. Динамические исследования современных биологических маркеров — мозгового натрийуретического пептида (BNP, NT-pro BNP) и кардиальных тропонинов (ТнТ и ТНI) позволяют осуществлять долгосрочный мониторинг течения заболевания и провести коррекцию проводимой терапии с точки зрения ее эффективности.

ЗХСП — это клинический синдром, причиной развития которого могут стать различные заболевания. Одним из них является дилятационная кардиомиопатия,— повреждение миокарда неизвестной этиологии, для которого свойственна диляция желудочков и снижение сократимости миокарда.

Выявлено, что у пациентов с этой патологией ГТнТ наблюдается приблизительно в 30% случаев и детектируется в течение длительного срока наблюдения. Особенно важно отметить, что у больных с ГТнТ снижение левожелудочной фракции изгнания было выражено более резко, а уровни долгосрочных неблагоприятных исходов — гораздо выше, чем у больных без ГТнТ.

Кардиомиопатические нарушения связывают с преобладанием либо систолической, либо диастолической дисфункции. При гипертрофической кардиомиопатии преобладает диастолическая дисфункция при сохраненной систолической функции. Как правило, патологический процесс сопровождается возрастанием в крови BNP (NT-pro BNP). Но одновременно почти у 50% этих больных выявляется ГТн.

Другие распространенные причины ХСН — перенесенный ИМ и клапанные пороки сердца. В этих случаях также может наблюдаться достаточно длительная ГТн. Интересно отметить, что только в небольшом числе случаев СН уровень ТнТ превышает "cut off", равный 0,1 нг/мл. У большинства же пациентов "cut off" был ниже этого уровня, но выше верхней границы "нормы". Так, по данным E.Missov, только у 5 из 33 пациентов с ГТн выявлялось резкое возрастание ТнТ в крови (> 0,1 нг/мл).

Другие неишемические диагнозы, связанные с ГТн

Среди заболеваний и состояний, сопровождающихся ГТн, следует отметить сепсис и септический шок. В разных исследованиях у 31-85% пациентов при этих состояниях было выявлено повышение концентрации ТнI и ТнТ. При этом никаких явных признаков ОКС обнаружено не было. Интересно отметить, что у 41% ТнI-позитивных больных были установлены признаки инфекции вызываемой Streptococcus pneumonia, которые не наблюдались ни у одного из ТнI-негативных пациентов. (J.P.Higgins et.al.) [4]. Учитывая, что уровни Тн возрастают также при бактериальном миокардите, можно во всех этих случаях предположить воспалительно-токсический генез повреждения миокарда, реализуемый через цитокин-опосредованный воспалительный процесс на фоне воздействия бактериальных эндотоксинов.

Также, как и в случае с СН, предполагается возникновение у септических больных с ГТн клинически нераспознанного повреждения миокарда. По данным ряда авторов, у этих пациентов более часто наблюдается гипотензия, возникает необходимость механической вентиляции легких, а также более длительная продолжительность пребывания в палате интенсивного наблюдения (отделения реанимации).

При тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) также в определенной части случаев выявляется ГТн. Считается, что она обусловлена ишемическим повреждением правых отделов сердца в связи с правожелудочковой дисфункцией. У больных с выраженной ГТн более часто развивается кардиогенный шок. Доказано, что и в этой клинической ситуации, ГТн — объективный фактор стратификации риска и прогноза в течении острого периода развития ТЭЛА.

Подытожив вышесказанное, на основании накопленных клинических данных можно заключить, что выявление "неспецифической" ГТн (вне ОКС) связано с повреждением миокарда, а степень ГТн является показателем риска и прогноза во всех рассмотренных выше клинических ситуациях. Механизм этого повреждения, как правило, неишемического характера и возникновение ГТн может быть обусловлено гибелью кардиомиоцитов как через некроз (потеря целостности мембраны), так и через апоптоз (сохраненная целостность мембраны).

Литература
[1]Д.Б.Сапрыгин. Современная диагностика и оценка острого коронарного синдрома: значение определения тропонинов. Лечащий врач, 2005 г; №4; стр.54-56.
[2]Д.Б.Сапрыгин. Кардиоспецифические тропонины: Значение в диагностике, стратификации риска и прогноза острого коронарного синдрома. Международный журнал интервенциональной кардиоангиологии. 2004 г; №4; стр. 39-44.
[3]Thygesen K, Alpert JS, et.al. Myocardial infarction redefined a consensus document of The Joint European Society of Cardiologi/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardical infarction. JACC 2000; 36; 59-69.
[4]J.P.Higgins. Elevation of cardiac troponin I indicates more than myocardial ishemia. Clin. Invest. Med., 2003, vol.26, №3, p.133-146.
[5]P.Ammann et.al., Raised cardiac troponins. British Med.J., 2004, 328: 1029-1030.